נכתב על ידי דוקטור עידן דוייב וטרינר, מרכז וטרינרי רמת השרון
הַגדָרָה
אדיסון הינה מחלה המתרחשת ממחסור בהפרשת גלוקוקורטיקואידים ו/או מינרלוקורטיקואידים על ידי בלוטות יותרת הכליה. מחלה שכיחה הרבה יותר בכלב מאשר בחתול.
אנטומיה ופיזיולוגיה רגילה
ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל
בלוטת יותרת המוח שולטת בשחרור הגלוקוקורטיקואידים (קורטיזול). הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH), מופרש על ידי ההיפותלמוס ומועבר לבלוטת יותרת המוח הקדמית. עם הגעתו, הוא ממריץ הפרשת אדרנוקורטיקוטרופין (ACTH) מהאונה הקדמית של יותרת המוח. משוב שלילי לעיכוב שחרור CRH (כלומר ודיכוי הפרשת ACTH) מוסדר בעיקר על ידי גלוקוקורטיקואידים.
בלוטות יותרת הכליה
בלוטות יותרת הכליה מורכבות מקורטקס חיצוני וממדולה פנימית. הקורטקס אחראית לייצור הורמונים סטרואידים. היא מחולקת לשלוש שכבות. ה-zona glomerulosa , החיצונית, מסנתזת ומפרישה מינרלוקורטיקואידים (כלומר, בעיקר אלדוסטרון). Zona fasciculata האמצעית היא השכבה הרחבה ביותר. ה-zona reticularis הפנימי ביותר מסנתז ומפריש אנדרוגנים. גלוקוקורטיקואידים מיוצרים ומופרשים מה- zona fasciculata, כמו גם מה- zona reticularis. מדולת יותרת הכליה אחראית לסינתזת קטכולמין.
ייצור מינרלוקורטיקואידים מוסדר בעיקר על ידי מערכת הרנין-אנגיוטנסין ורמות האשלגן בסרום. ACTH ממלא תפקיד קטן בהפקתו ובשחרורו. סינתזה/הפרשה של אנדרוגנים של גלוקוקורטיקואידים ואדרנל מוסדרים בעיקר על ידי ACTH. ACTH הוא גם גורם טרופי לקליפת יותרת הכליה. לפיכך, מחסור כרוני ב-ACTH מוביל לירידה בסטרואידגנזה ולאטרופיה של האדרנוקורטיקלית.
גלוקוקורטיקואיד, פונקציות מינרלוקורטיקואידים
גלוקוקורטיקואידים מעוררים גלוקונאוגנזה בכבד, גליקוגנזה ויצירת גלוקוז, בקרה על תגובתיות כלי דם ובכך שמירה על לחץ דם וטמפרטורת גוף. לעזור לשמר את מחסום רירית הקיבה ומעורבים בתגובות מטבוליות רבות. מינרלוקורטיקואידים לעומתם, חיוניים באיזון נתרן ואשלגן. מינרלוקורטיקואידים מגבירים את ספיגת הנתרן והפרשת אשלגן בכליות, בלוטות הזיעה, בלוטות הרוק ותאי האפיתל של המעי.
סיווגים ואטיולוגיה
ראשוני HA
HA ראשוני נובע מהרס אדרנוקורטיקלי וכישלון של קליפת יותרת הכליה לייצר הורמונים. זהו הסוג הנפוץ ביותר של HA בכלב וחתול. עודף ACTH מופרש בעקבות אובדן משוב שלילי מגלוקוקורטיקואידים. HA ראשוני קלאסי או טיפוסי הוא מצב של מחסור בקורטיזול המלווה בהיפונתרמיה והיפרקלמיה. זה כרוך בייצור מופחת של גלוקוקורטיקואידים וגם של מינרלוקורטיקואידים.
HA לא טיפוסי ראשוני מתייחס למצב של קליפת יותרת הכליה שגורם להיפוקורטיזולמיה בעוד שריכוזי הנתרן והאשלגן נשארים תקינים. HA ראשוני, לא טיפוסי יכול להתקדם ולכלול מחסור באלדוסטרון, עם היפונתרמיה והיפרקלמיה. אם HA ראשוני קשור להרס בתיווך חיסוני של קליפת יותרת הכליה, הרס של ה-zona glomerulosa מתרחש אחרון. במקרים מסוימים, האלקטרוליטים נשארים תקינים לאורך חיי המטופל. חולים עם HA לא טיפוסי, ראשוני, לעולם לא הופכים לחסרי אלדוסטרון, או שמנגנונים נוספים עשויים להיות מעורבים בשמירה על ריכוזי נתרן ואשלגן תקינים שאינם תלויים באלדוסטרון ובמינרלוקורטיקואידים אחרים. צריכת אשלגן ונתרן בתזונה, צריכת נוזלים, קצב זרימת צינורית כליה, אינסולין וקטכולאמינים מעורבים גם הם באיזון הנתרן והאשלגן.
הרס בתיווך חיסוני(הרס על ידי מערכת החיסון) של קליפת יותרת הכליה הוא כנראה הגורם השכיח ביותר ל-HA ראשוני. כריתת יותרת הכליה הדו-צדדית, ומחלות אדרנל דו-צדדיות, כגון אוטם, ניאופלזיה, טראומה ודימום. ניאופלסטי וסוגים אחרים של הרס (כגון דלקת גרנולומטית, מחלות זיהומיות, אוטם) של בלוטות יותרת הכליה הם גורמים נדירים ל-HA ראשוני.
HA משני
HA משני מתרחש עם כשל של בלוטת יותרת המוח כתוצאה מנאופלזיה, דלקת, זיהום, טראומה בראש, אוטם או סיבות אידיופטיות. HA יכול להיות גם יאטרוגני, הנובע מהפסקה מהירה של סטרואידים אקסוגניים. ירידה בהפרשה של ACTH מתרחש עם משוב שלילי מגלוקוקורטיקואידים אקסוגניים המדכאים הפרשת CRH ו-ACTH, או משני להסרת יותרת המוח. התוצאה הסופית היא הפרשת גלוקוקורטיקואידים מינימלית עד נעדרת.
פתופיזיולוגיה
HA ראשוני: נזק לקליפת יותרת הכליה מוביל למחסור בגלוקוקורטיקואידים, עם או בלי מחסור במינרליקורטיקואידים. לעיתים רחוקות, מחסור במינרליקורטיקואידים יכול להקדים מחסור בגלוקוקורטיקואידים. יש צורך בפגיעה של יותר מ-85% מתאי האדרנוקורטיקל לפני שמופיעים סימנים קליניים; לכן, מחלה דו-צדדית של יותרת הכליה חייבת להיות נוכחת בחולים קליניים.
HA משני: ייצור גלוקוקורטיקואידים לוקה בחסר. ייצור מינרלוקורטיקואידים נשאר תקין, עם ריכוזי נתרן ואשלגן תקינים. ייצור ACTH גבוה עם HA ראשוני, לא טיפוסי, מכיוון שלא מתרחש משוב שלילי הקשור לגלוקוקורטיקואידים לציר ההיפותלמוס-יותרת המוח. ייצור ACTH נמוך עם HA משני בגלל שינויים בהיפותלמוס או בבלוטת יותרת המוח. סימנים נוירולוגיים עשויים להיות ברורים עם HA משני, בהתאם לגורם לשינויים אלו.
HA Iatrogenic, משני: HA Iatrogenic יכול להיגרם על ידי הפסקת מתן של גלוקוקורטיקואידים שניתנו לטווח ארוך. מתן גלוקוקורטיקואידים אקסוגני מדכא את הפרשת ACTH, מה שמוביל לניוון אדרנוקורטיקלי ולמחסור בקורטיזול. יש להפחית את מתן הגלוקוקורטיקואידים בהדרגה, ולאפשר לתאים מפרישי ACTH ולתאי אדרנוקורטיקל לחזור למצב נורמלי.
אִבחוּן
ממצאי/היסטוריה של בדיקה גופנית: HA עשויה להתבטא כמשבר חריף או הפרעה כרונית. ההיסטוריה עשויה להצביע על הישנות של סימנים קליניים לאחר תגובה קודמת וחיובית לגלוקוקורטיקואידים. חולים החווים משבר אדרנוקורטיקלי חריף עלולים להופיע במצב של הלם היפווולמי. ניתן להבחין בהתמוטטות, התייבשות, דופק חלש, ברדיקרדיה, שלשול, מלנה, הקאות, המטוכיזיה, היפותרמיה, זמן מילוי נימים לקוי וכאבי בטן.
לעתים קרובות יותר, חולים שנפגעו מפגינים סימנים קליניים מעורפלים, לא ספציפיים, לסירוגין. עייפות, חולשה, אנורקסיה, הקאות ושלשולים הם שכיחים. הפרעות אחרות כוללות פוליאוריה(השתנה מרובה) פולידיפסיה(שתיה מרובה), רעידות, ירידה במשקל, מצב גוף ירוד, דיכאון, ברדיקרדיה(קצב לב איטי), כאבי בטן, דם בצואה או מלנה(צואה שחורה), התייבשות והפרעות קצב לב הנגרמות על ידי היפרקלמיה. במחקר אחד של 66 כלבים עם HA, הסימנים הקליניים השכיחים ביותר היו עייפות (n=51), אנורקסיה (n=48) והקאות (n=48) מחקר אחר דיווח שסימנים של מחלת מערכת העיכול (GI) היו מדווחים יותר בכלבים עם HA בהשוואה לכלבים ללא.
ספירת דם מלאה: היעדר סטרס לויקוגרם (משנית להפרשת גלוקוקורטיקואידים מופחתת), כמו גם לימפוציטוזיס ואאוזינופיליה בחולה חולה מצדיקים חשד ל-HA. עלולה להתרחש גם אנמיה קלה לא רגנטיבית.
פרופיל ביוכימי: הפרעות נפוצות של HA טיפוסי כוללות היפונתרמיה, היפוכלורמיה והיפרקלמיה משנית למחסור באלדוסטרון. נתרן הוא בדרך כלל <135 mmol/L, ואשלגן הוא בדרך כלל >5.5 mmol/L.1 למרות שניתן להעריך את היחס בין נתרן:אשלגן, זה לא נותן יותר מידע מאשר מדידת נתרן ואשלגן בלבד. יחס נתרן:אשלגן <27:1 נמצא בעל רגישות של 93% וספציפיות של 96% במחקר אחד.31 מחקרים אחרים מצאו סגוליות נמוכה בהרבה (כלומר 17%, 24%).ב-38 כלבים עם HA טיפוסי, היחס החציוני של נתרן:אשלגן היה29 .יש לשים לב שחולים עם HA ראשוני לא טיפוסי ומשני אינם מפתחים היפונתרמיה או היפרקלמיה. עם זאת, חלק מהחולים הללו עלולים לפתח הפרעות אלקטרוליטים מאוחר יותר. בדיווח של כלבים עם HA לא טיפוסי, 5/35 פיתחו הפרעות אלקטרוליטים 2-51 חודשים לאחר האבחנה.
חריגות אחרות יכולות לכלול ALT מוגבר, היפוגליקמיה, היפרקלצמיה, חמצת מטבולית, היפואלבומינמיה, היפוכולסטרולמיה ואזוטמיה. כלבים עם HA משני נוטים יותר לסבול מהיפואלבומינמיה או היפוכולסטרולמיה מאשר כלבים עם HA טיפוסי וראשוני. מחקר אחד של כלבים עם HA משני הראו שהיפואלבומינמיה והיפוכולסטרולמיה היו הפרעות הביוכימיה השכיחות ביותר. ALT מוגבר יכול להופיע ב-30-50% מהכלבים עם HA. היפרקלצמיה מתרחשת בכ-30% מהכלבים הנגועים; עם זאת, כאשר מתחשבים ברמות הכוללות והן מיונן של סידן, עד 56% הם היפרקלצמיה. לחולים עם היפרקלצמיה מ-HA יש בדרך כלל הורמון פארתירואיד תקין, חלבון הקשור להורמון פארתירואיד וריכוז של 1,25 דיהידרוקסי ויטמין D.
טיפול
משבר אדרנוקורטיקלי חריף
טיפול בנוזלים: מתן נוזלים פרנטרלי אגרסיבי הוא אחד מאבני היסוד של הטיפול במשבר אדרנוקורטיקלי חריף. טיפול בנוזלים מספק החזרת הנפח, מתקן התייבשות ומסייע בניהול הפרעות אלקטרוליטים. למרות שבאופן אינטואיטיבי NaCl 0.9% הוא הנוזל המועדף, תיקון מהיר של היפונתרמיה יכול לגרום לסימנים נוירולוגיים. לכן, תמיסות אלקטרוליטים איזוטוניות, מאוזנות, על בסיס נתרן (למשל תמיסת Lactated Ringer, Normosol®-R, Plasma-Lyte) מועדפות ברוב המקרים.
גלוקוקורטיקואידים: טיפול בגלוקוקורטיקואידים מיועד במהלך משבר היפו-אדרנל אך לא בהכרח באופן מיידי. באופן אידיאלי, בדיקת סטימולציית ACTH תושלם לפני תחילת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים. אין לתת פרדניזון/פרדניזולון, הידרוקורטיזון ומתילפרדניזולון ב-24 השעות שלפני מדידת הקורטיזול. מכיוון שהם משפיעים על התוצאות. דקסמתזון מועדף מכיוון שהוא אינו מגיב עם מבחני קורטיזול. שימו לב שדקסמתזון אכן מדכא הפרשת יותרת המוח של ACTH, מה שעלול להשפיע על בדיקת סטימולציית ACTH ניתן לתת מנות עוקבות של גלוקוקורטיקואידים במהלך אשפוז (ואחרי בדיקת קורטיזול/ACTH ראשונית) כ-hydrocortisone sodium succinate IV; או דקסמתזון נתרן פוספט. אם המטופל אינו מקיא, ניתן להתחיל גם טיפול פומי.
טיפול תחזוקה
לאחר שהמטופל השתפר והתייצב, ניתן להתחיל טיפול תחזוקה כרוני.
מינרלוקורטיקואידים: יש צורך בתוספת מינרלוקורטיקואידים עבור HA טיפוסי. האפשרויות כוללות:
1) פלודרוקורטיזון אצטט הוא סטרואידים פומי אדרנוקורטיקליים עם השפעות מינרלוקורטיקואידים וגלוקוקורטיקואידים.
2) Desoxycorticosterone pivalate (DOCP, Percorten®, Zycortal®) הוא תוסף מינרלוקורטיקואידים חלופי.
מחקר אחד מצא כי התחלת DOCP ב-1.1 מ"ג/ק"ג ל-30 ימים הייתה בטוחה ויעילה בהשוואה להתחלה ב-2.2 מ"ג/ק"ג ל-30 ימים. במחקר אחר של 53 כלבים עם HA ראשוני, משך הפעולה היה מעל 30 ימים בחלקם. כלבים.60 במחקר זה, מרווח המינון הסופי של DOCP עבור 36 כלבים היה 38-90 ימים (חציון 58 ימים).
ניטור
משבר אדרנוקורטיקלי
חולים שחווים משבר אדרנוקורטיקלי חריף דורשים תחילה ניטור תכוף. להעריך מחדש נתרן ואשלגן q 2-6 שעות במהלך האשפוז. מעקב אחר גלוקוז, BUN, קריאטינין, סידן ואלבומין כל 6 שעות. גם פרמטרים חיוניים, אזכור, משקל ומצב הידרציה מוערכים. ניטור אק"ג עשוי להיות נחוץ עבור חולים עם היפרקלמיה.
גלוקוקורטיקואידים
ניטור תוספי גלוקוקורטיקואידים מבוסס על תגובה לטיפול. הנחו את הבעלים לעקוב אחר חיית המחמד שלהם עבור ירידה בתיאבון, חולשה, רעד, עייפות, הקאות ושלשולים, מה שיכול להצביע על צורך במינון גלוקוקורטיקואידים מוגבר. לעומת זאת, נוכחות של תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים (למשל פוליאוריה, פולידיפסיה, פוליפגיה) מעידה על המינון גבוה מדי. עבור כלבים עם HA משני או אלה הסובלים מ-DOCP, מינון הפרדניזון מופחת באיטיות למינון היומי הנמוך ביותר שנמנע הן מסימנים קליניים של HA והן מתופעות לוואי. באופן אנקדוטי, ל-methylprednisolone, dexamethasone והידרוקורטיזון יש פחות תופעות לוואי. כאשר ניתנת פלודרוקורטיזון, ניתן בסופו של דבר להפסיק את הטיפול בגלוקוקורטיקואידים בכלבים מסוימים.
בתקופות של לחץ, עשויה להיות מוצדקת להכפיל את מינון הגלוקוקורטיקואידים. עבור מטופלים שבהם הופסקה נטילת הגלוקוקורטיקואידים, יש צורך בהחזרה. בחולים אחרונים אלה, מקובל שאספקת גלוקוקורטיקואידים נשמרת בבית במקרה הצורך. שים לב שעבור חולים עם HA משני או אלו הסובלים מ-DOCP, נסיגה מגלוקוקורטיקואידים אינה מומלצת.
בדיקת גירוי ACTH אינה משמשת לניטור HA מכיוון שבכלבים עם HA ספונטני, הקורטיזול נותר בלתי ניתן לזיהוי לכל החיים. עם זאת, מדידת רמות ACTH אנדוגניות עשויה לעזור לייעל את הטיפול בגלוקוקורטיקואידים. אם רמות ACTH אינן ניתנות לזיהוי, ייתכן שיהיה צורך בהפחתת מינון הגלוקוקורטיקואידים.
מינרלוקורטיקואידים
עקוב אחר תוספת מינרלוקורטיקואידים על ידי מדידת אלקטרוליטים בסרום לעתים קרובות עד לקביעת מינון ומרווח אופטימליים. יש להעריך מחדש את האלקטרוליטים מעת לעת (לדוגמה, 3-4 חודשים במשך שנתיים, ולאחר מכן q 6 חודשים לאחר מכן) כדי לוודא שהפרעות באלקטרוליטים נשלטות כראוי. שים לב שרמות האלקטרוליטים לרוב אינן מתנרמלות עם טיפול בפלודרוקורטיזון. היפרקלמיה קלה והיפונתרמיה שכיחות; עם זאת, חולים רבים נשארים תקינים מבחינה קלינית. אם ייצוב האלקטרוליטים לקוי עם פלודרוקורטיזון, שקול לעבור ל-DOCP.3
פּרוֹגנוֹזָה
הפרוגנוזה מצוינת עם טיפול מתאים וחינוך בעלים. כלבים עם HA בדרך כלל מגיבים במהירות לטיפול; עם זאת, התייצבות עשויה להימשך חודשים ולדרוש ניטור חוזר. הגורם המגביל עבור חלק מהמטופלים, במיוחד כלבים גדולים, הוא לעתים קרובות ההוצאות של תוספת מינרלוקורטיקואידים. התחלה עם מינון נמוך יותר של DOCP עשויה להיות חסכונית יותר. טיפול לכל החיים הכרחי עבור HA.
לעוד שאלות או באם אתם חושבים כי כלבכם חולה באדיסון אנא פנו למרכז הוטרינרי רמת השרון והרצליה בטלפון 035403368.
ראשון - חמישי בוקר 11:00 - 9:00
ראשון - חמישי אחה"צ 20:00 - 16:00
שישי וערבי חג 13:00 - 9:00
רח' יעקב כהן 21
רמת השרון